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Carmen Soler, Amalia Barquet, Ma. del Carmen Basualdo,
José Carmen Gudiño y Nina Valadez
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El SIDA constituye, sin duda, la primera pandemia de la
segunda mitad del siglo XX. Detectado en 1981, sus orígenes hay que buscarlos en África Central, donde probablemente se produjo la primera infección de un ser humano, quizás en la década de los 50. Se cree que desde esa zona se propagó al Caribe y posteriormente a Estados Unidos y Europa, hasta que, actualmente, se encuentra en todos los países del orbe.
A los tres años de haberse descrito la enfermedad, ya se había identificado el agente causal, el tercer retrovirus humano descrito y actualmente conocido como virus de inmunodeficiencia humana (HIV o VIH).
Los VIH tienen algunas características que les confieren ventajas sobre otros patógenos en cuanto a capacidad para producir infección y daño en su huésped; entre éstas podemos mencionar:
1. La propiedad de persistir como infección crónica en el huésped. Estos virus introducen su material genético en las células a las que infectan y lo integran al ADN del genoma, permaneciendo ahí hasta la muerte de la célula. Esta característica provee al virus con un medio de escape a la vigilancia inmune, así como de una vía para la mutación viral.
2. Los VIH tienen el efecto de minar las funciones de defensa del organismo, ya que infectan directamente a las células encargadas de producir una respuesta inmune ante las infecciones (linfocitos y macrófagos). Ya introducidos en las células del sistema inmune los VIH hacen uso, de por lo menos dos mecanismos para destruir a estas células: el efecto citopático directo, que significa que el virus al reproducirse en la célula infectada la destruya, y un sistema indirecto, el cual permite que la vigilancia inmune del organismo infectado sea dirigida hacia células que estén expresando algún componente viral y éstas sean destruidas.
3. Finalmente debemos mencionar el hecho de que en un huésped infectado existen millones de subtipos genéticos de VIH (cuasiespecies); esta gran plasticidad genética le permite su permanencia y diseminación en el organismo huésped. Ante esta situación surge una pregunta acerca de si la variabilidad contribuye a la patogénesis, y aunque aún no hay una respuesta contundente, debemos considerar que permite la selección in vivo de clonas virales no reconocidas por el sistema inmune o variantes con mayor velocidad de replicación, o que tengan un rango de células más amplio a las cuales pueden infectar y que además estas células sean más sensibles a su efecto citopático.
Se sabe que consistentemente, ante la infección primaria por VIH (primera vez que un individuo se expone al virus), se producen anticuerpos, que en la mayoría de los casos, aparecen en un lapso de 3 meses. Se cree que estos anticuerpos están dirigidos contra la(las) cepa(s) virales prevalentes en esta primera infección. Enseguida, se presenta una reducción considerable de la carga viral, que aunque no se ha podido comprobar que sea debido a estos anticuerpos, sí sabemos que es concurrente a su presencia. Sin embargo, el aparente control que parece darse en el inicio de la infección se pierde, ya que en la mayoría de los individuos, la infección progresa hasta que finalmente se presenta la enfermedad.
Se ha visto que en poblaciones infectadas por distintas vías (homosexuales /hemofílicos) la progresión a SIDA es similar. En todos los grupos existen los llamados sobrevivientes a largo plazo (en inglés long term survivals), cuya presencia es un fenómeno estocástico, azaroso, que hasta ahora no ha logrado entenderse. Los factores predisponentes o retardantes del desarrollo de la infección deben buscarse tanto en el agente viral infeccioso, como en las características individuales del huésped.
Algunas características biológicas del virus pueden tener relación con su capacidad de hacer daño
Los VIH aislados de diferentes tejidos y de diferentes células, en etapas distintas de desarrollo de la infección, tienen propiedades fenotípicas diferentes cuando son estudiados in vitro. Estas propiedades incluyen: su capacidad de multiplicarse en diferentes tipos de células tropismo, la velocidad con que lo hacen, y su propiedad de provocan sincicios (formación de masas celulares, multinucleadas, rodeadas de una sola membrana, producto de fusión de un número variable de células). Estas propiedades definen en gran medida la virulencia o patogenicidad de las distintas cepas virales y entenderla significa conocer el curso que seguirá la infección y cómo se darán las relaciones del virus con el organismo huésped.
Un aspecto que sería interesante saber es cuáles de las múltiples cepas virales que se encuentran al mismo tiempo en un individuo se transmiten más fácilmente, y si existe o no relación entre transmisibilidad y patogenicidad de los VIH. Hasta ahora sabemos que si un individuo en etapa avanzada de la infección, ya con sintomatología clínica, infecta a otro individuo, éste será asintomático por un largo periodo, lo cual significa que los virus que aparecen en el paciente clínicamente enfermo son patogénicos en ese paciente, pero son latentes, o se convierten en latentes, en el nuevo organismo infectado. También se ha demostrado que cuando un individuo infecta a otro, los virus de ambos no son totalmente iguales, lo cual podría explicarse si se demostrara que en el individuo de más reciente infección se provoca un fenómeno de selección del inóculo, y que entonces las cepas con mayor capacidad replicativa son las que se controlan muy rápidamente debido a su respuesta inmune, lo que provocaría que, tanto su crecimiento se viera reprimido, como que permanezcan en estado latente, permitiendo, simultáneamente, el crecimiento aunque sea lento de otras cepas también presentes en el inóculo original y para las cuales aún no se ha montado ninguna respuesta inmune. Otra posible explicación a este fenómeno sería el que las cepas virales más virulentas que están presentes en el individuo ya con sintomatología, no sean las más transmisibles en el caso de una nueva infección.
Como ya dijimos, en una muestra de sangre de un individuo infectado, sea cual sea la etapa de la infección, tendremos millones de subtipos genéticos (polimorfismo poblacional), entre los cuales encontraremos un alto número de genomas virales defectuosos. Cuando se obtiene una muestra de un individuo infectado, se cultiva con células mononucleares periféricas humanas (CMP) (entre las cuales se encuentran los linfocitos), estaremos provocando la selección de algunos subtipos de virus, que, se cree, son los más competentes para la replicación, de acuerdo con las condiciones de cultivo que se establecen in vitro.
Evans y sus colaboradores demostraron que, no obstante la alta sensibilidad de las CMP para permitir la replicación de diversas cepas de VIH, hay grandes variaciones en cuanto a la capacidad de crecimiento viral en las células de diferentes individuos. De aquí podemos inferir que un mismo virus que infectara a dos individuos, podría generar manifestaciones muy diferentes.
El crecimiento in vitro puede aumentar la representación de los virus de alta capacidad replicativa que en ese momento se encuentran en el individuo en estado casi total de latencia, debido a que se eliminan las restricciones impuestas por el sistema inmune.
El campo de estudio de la variabilidad biológica y genética de los VIH se complica por el hecho de que al realizar estudios in vitro modificamos las condiciones naturales en que se encuentran los virus, y estas modificaciones pueden llevarnos a observar fenómenos que tengan poca o ninguna relevancia en lo que realmente está sucediendo en un individuo infectado. Se sabe que en el gen env, hay cinco veces más diversidad en el momento de obtener la muestra, que después de cuatro semanas de mantener el aislado de un paciente en co-cultivo en CMP. Por lo tanto, los virus estudiados en co-cultivo no representan cuantitativamente la población viral que encontraríamos en vivo.
Nuestro grupo de trabajo ha optado por el camino de estudiar algunas características del agente viral que sean de importancia para su diseminación y patogenicidad, así como algunas expresiones de la respuesta inmune inducida en el huésped a causa de la infección por VIH (ver recuadro 1).
¿Por qué hay tanta variabilidad genómica en los VIH?
Poco después del inicio de la epidemia, se descubrió que los VIH, aislados en diferentes lugares, presentaban, al cortar el ADN del provirus con enzimas de restricción, patrones de corte diferentes, lo cual es un indicio del grado de variabilidad genética que existe entre ellos. Más adelante, con las técnicas de clonación y secuenciación del genoma viral, se demostró que puede distinguirse claramente cada virus aislado, llegándose a encontrar hasta un 10% de diferencia en las secuencias completas de nucleótidos entre dos aislados. Para hacer más complejo el panorama, pronto pudo establecerse que un individuo no está infectado con un solo tipo viral, sino con una población heterogénea de variantes virales, muy relacionadas genéticamente entre sí.
La alta variabilidad genética de los VIH es el reflejo de una gran plasticidad del genoma de este virus, ya que la enzima viral transcriptasa reversa tiene una frecuencia de error en la síntesis de ADN de 1 en 1700 a 1 en 4000 nucleótidos polimerizados. El VIH tiene un genoma de aproximadamente 9000 bases por lo tanto en el mejor de los casos se cometen dos a tres errores cada vez que el genoma es replicado empleando esta enzima. Es más, se sabe que hay regiones del genoma, llamadas hot spots donde el nivel de error de la TR alcanza a 1 de cada 70 nucleótidos incorporados. Así, resulta que cada virus existente es genéticamente distinto de todos los demás. Pero, ¿dónde acaba esta variabilidad? Podríamos decir que con la aparición de los llamados virus defectuosos, es decir, aquellas partículas virales que sufren algunos cambios que ya no les permiten seguir el ciclo de infección. Pero insistamos, la plasticidad del genoma del VIH es tal, que muchas de las mutaciones no afectan de manera negativa la capacidad de replicación y supervivencia del virus. Por el contrario, gracias a esta elevada frecuencia de mutaciones emergen cepas de virus resistentes a las drogas antivirales, o variantes virales capaces de escapar de la vigilancia de un sistema inmune aún competente.
Como mencionamos anteriormente, en un solo paciente encontrarnos millones de subtipos genéticos. Existen reportes que indican que la variabilidad entre ellos es de 1.5 a 5.8%, mientras que si comparamos virus aislados de distintos pacientes las diferencias entre ellos siempre son mayores al 6.4%.
En la figura 1 se muestra el genoma completo del VIH que se encuentra integrado como ADN. Se indican los genes estructurales: gag, pol y env; las regiones LTR que se encuentran en ambos extremos y los genes regulatorios que controlan la replicación y la infectividad del virus. En la parte inferior se amplifica el gen env y se muestran las distintas regiones que lo forman.
De todo el genoma de VIH, la región que codifica para la glicoproteína externa gp120, es la que presenta mayor variabilidad entre distintos aislados. La comparación de la secuencia de aminoácidos de esta proteína, de cepas de virus diferentes, ha revelado que hay cuatro regiones conservadas (denominadas CI a C4), con cinco regiones variables intercaladas (V1 a V5). La región variable 3 ha resultado una de las más interesantes, ya que se ha demostrado que es la principal inductora de anticuerpos neutralizantes, la determinante de varias de las propiedades biológicas del virus tales como la capacidad de formar sincicios y el tropismo por distintas células, además, en esta región también se encuentra la información para inducir respuesta inmune de tipo celular (respuesta citotóxica celular dependiente de anticuerpos, linfocitos T citotóxicos y linfocitos T ayudadores).
Por estas razones, la Unidad tiene como otro proyecto la caracterización, a nivel molecular, de la región variable 3 de los VIH aislados de pacientes mexicanos. Decidimos que en un inicio lo más urgente era conocer directamente la secuencia de aminoácidos de esta región V3 de los virus que se han aislado y caracterizado de otras maneras (ver recuadro 2).
¿Qué anticuerpos producimos ante la infección provocada por VIH?
Comúnmente, ante la infección por VIH se producen anticuerpos contra la mayoría de las proteínas virales. Cuando un individuo entra en contacto por primera vez con el virus (infección primaria) a los tres meses, por regla general, aparecen dichos anticuerpos. Estos anticuerpos forman parte de lo que se denomina respuesta inmune humoral, también se presenta la llamada respuesta inmune celular, que incluye la activación de linfocitos T, fagocitos y células efectoras.
Se ha probado que muchos de los anticuerpos que se desarrollan contra el virus tienen la capacidad de neutralizar su infectividad. Se sabe que al inicio de la infección, los anticuerpos que produce un individuo son de tipo específico; esto quiere decir que neutralizan solo a la cepa que los indujo. Estudios más específicos, han demostrado que esta respuesta de tipo específico está de hecho está dirigida contra un fragmento de la región variable V3. Con el curso de la infección, al paso del tiempo, conforme el virus va variando para evadir la respuesta inmune que se produce contra él, se desarrollan anticuerpos contra esas nuevas variantes, a los cuales se les ha llamado grupo específico, y que tienen una reactividad más amplia y reaccionan con un número mayor de cepas virales. Sin embargo, parecería que el VIH falla en su capacidad para inducir anticuerpos neutralizantes, en títulos suficientemente altos como para impedir el crecimiento del virus; o bien, que éste cambia con la suficiente rapidez como para producir cepas que escapan a la neutralización.
Para complicar aún más el panorama, se sabe que muchos de estos anticuerpos, que no alcanzan a neutralizar a las nuevas variantes virales, funcionan como facilitadores de la infección; es decir, no solo no son capaces de controlar la infección, sino que ayudan a que ésta se extienda a más células. Hay dos tipos de anticuerpos facilitadores de infección, unos que utilizan una molécula llamada Fc que se encuentra en monocitos y macrófagos, y otros que requieren de algunos componentes de la cascada del complemento. Este tipo de anticuerpos, que se cree que pueden contribuir en gran medida a la patogénesis del virus, se han encontrado en el suero de la mayoría de los individuos seropositivos.
Aun con todas estas complicaciones, se ha pensado, que si logramos que un individuo, antes de contagiarse con el virus, produzca anticuerpos neutralizantes contra las diversas cepas existentes, y a buen título, podría estar protegido de la infección natural y se podría prevenir dicha infección, o por lo menos, se intentará modificar su curso normal y hacerla menos dañina para el organismo. Estos anticuerpos podrían inducirse por medio de una vacuna que sea administrada antes de que un individuo se infecte.
Se sabe que los principales sitios inductores de anticuerpos neutralizantes están en las proteínas codificadas por el gen env. Se ha localizado un sitio en gp41 y por lo menos otros tres sitios en gp120. Uno de ellos se encuentra en la región variable 3, que es la que hemos estado secuenciando en nuestros aislados, a la que se conoció como dominio principal de neutralización (DPN). De hecho, la parte central (GPG) de esta región es la que induce anticuerpos neutralizantes de grupo específico y las regiones laterales entre las cisteínas y ese motivo central, son las que inducen anticuerpos neutralizantes tipo específico, de ahí la importancia de conocer su secuencia.
Nosotros hemos considerado que es importante poder relacionar estos datos de secuencia que estamos obteniendo con las propiedades de neutralización de los sueros de los individuos infectados, así, estamos trabajando en determinar los posibles subtipos de neutralización encontrados en México empleando distintas cepas virales, tanto prototipos como aisladas por nosotros, y midiendo la capacidad de los sueros de pacientes mexicanos de neutralizarlas (ver recuadro 3).
El VIH 2 es otro retrovirus que podría dispersarse
La posibilidad de que el VIH-2, virus aislado en 1986 en África occidental, se introduzca a nuestro país existe, aunque hasta ahora (ver recuadro 4) no parece ser el caso. Expliquemos un poco cómo es este virus, que en realidad se parece más al virus de inmunodeficiencia de simios (SIV) que al propio VIH-1. El análisis de las secuencias nucleotídicas entre ellos muestra que SIV y VIH-1 tienen una similitud de 50%, que es muy parecida a la encontrada entre VIH-1 y VIH-2, mientras que SIV y VIH-2 son iguales en aproximadamente un 75%; o sea, un retrovirus humano (VIH-2) es más parecido a un retrovirus de simio (SIV) que a otro humano (VIH-1).
En estudios realizados para la caracterización inicial del VIH-2, se observó que la reactividad cruzada entre los dos tipos de VIH se presentaba principalmente con las proteínas codificadas por los genes gag y pol; que tienen una similitud de 60% entre ellos. Sin embargo, en estos estudios iniciales no se obtuvo la misma reactividad con los productos del gen env, que sólo presentan entre 30-40% de parecido. Debido a que se tenían esos datos, fue que hasta hace muy poco tiempo, si se encontraba reactividad de un suero con las glicoproteínas (codificadas por env) de ambos tipos de VIH, se consideraba que el individuo tenía una infección mixta, es decir, estaba infectado con ambos virus. Después de 1987, en algunos países se empezaron a reportar reacciones cruzadas entre la gp110 del VIH-2 y los sueros de individuos infectados con VIH-1. Sin embargo, solo en el oeste de África se ha reportado una pequeña reactividad cruzada con la glicoproteína transmembranal del VIH-2. Curiosamente en México hemos encontrado una alta reactividad cruzada con proteínas de este otro retrovirus en los sueros de individuos infectados con el virus tipo 1 (ver recuadro 4). Actualmente, se considera que existe infección mixta o por VIH-2, sólo si logramos demostrar específicamente la presencia de este otro retrovirus, ya sea aislándolo o demostrando su genoma.
Un comentario final
Somos conscientes de que la epidemia de SIDA no puede resolverse más que con la participación y colaboración de toda la sociedad. Consideramos que los estudios básicos de la epidemia son una contribución importante para un mejor entendimiento de la situación en nuestro medio y el grupo de la Unidad puede aportar datos interesantes en este campo, poco trabajado en nuestro país.
Quisiéramos concluir diciendo que lo que esperamos lograr con este tipo de estudios es entender, a través de diferentes caminos, qué está sucediendo en México. Saber si nuestro medio ambiente, y las condiciones médico sociales en que vivimos, afectan de alguna manera a los tipos de virus de inmunodeficiencia que nos infectan y tal vez podremos contribuir al diseño de una mejor estrategia biomédica para su control.
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Referencias Bibliográficas
El volumen de información publicada sobre todos estos temas es inmenso, por esta razón pensamos que sería mejor proporcionar solamente los datos de unas cuantas referencias, que permitirán a cualquier persona interesada en estos temas, encontrar la información. Incluimos varias revisiones con la mayoría de las referencias específicas que nosotros podríamos proporcionar.
1. Levy, J. A., 1993, Pathogenesis of Human Immunodeficiency Virus infection, Microbiol. Rev. 57: 183-289.
2. AIDS Research Reviews, editores: Koff W. C., Wong-Staal F., y Kennedy R. C., Vol. 1, (1991), Vol. 2 (1992) y Vol. 3. (1993), Marcel Dekker Inc. 3. Current Topics in AIDS, editores: Gottlieb M. S., Jeffries, D. J., Mildvan, O., Pinehing, A. J., Quinn, T. C., y Weiss, R. A., Vol. 1 (1988), Vol. 2 (1989), John Wiley & Sons. 4. AIDS Vaccine Research and Clinical Trials, editores: Putney, S. D. y Bolognesi, D. P., Marcel Dekker Inc. 5. AIDS, editado por Kulstad R., American Association for the Advancement of Science, Papers from Science, 1982-1985. |
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Carmen Soler, Amalia Barquet, Ma. del Carmen Basualdo,
José Carmen Gudiño y Nina Valadez
Instituto de Investigaciones Biomédicas,
Universidad Nacional Autónoma de México
e Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos,
Secretaría de Salud y Asistencia.
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cómo citar este artículo →
Soler, Carmen; Barquet, Amalia; Basualdo, Ma. del Carmen; Carmen Gudiño, José y Valadez, Nina. 1994. Una primera mirada a los VIH "mexicanos". Ciencias, núm. 33, enero-marzo, pp. 43-50. [En línea].
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revistas revista ciencias 33 Una primera mirada a los VIH “mexicanos”
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