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| Silvia López Miranda |
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El páncreas fue identificado en la civilización occidental
por Herophilus un anatomista y cirujano griego, alrededor de 300 años antes de nuestra era; pocos cientos de años después Rufo de Éfeso le dio su nombre. El tejido pancreático está presente en todas las especies vertebradas, pero su forma y distribución son variables; en la mayoría de las especies los brotes endodérmicos que le darán origen se fusionan; en algunos casos, aunque exista un sólo páncreas, permanecen dos o tres conductos pancreáticos drenando por separado hacia el duodeno o su equivalente intestinal. Los procesos relacionados con la fibrosis de órganos, incluyendo el páncreas, constituyen un problema importante en el plano de la medicina y de la investigación, ya que no existen tratamientos específicos. Al no existir medicamentos antifibróticos con un poder y eficacia demostrados, la mayoría de los laboratorios, partiendo de la morfofunción, estudian y analizan los procesos fisiológicos que ocurren en esta estructura y trazan estrategias en la investigación del proceso patológico. Actualmente se ha comenzado a transplantar el órgano, lo cual ha sido un desafío constante no sólo por su dificultad técnica sino porque la mayor parte de las enfermedades pancreáticas están asociadas a la presencia de procesos autoinmunes o de fallo en los mecanismos de reparación tisular que se vuelven a dar en el órgano trasplantado. Los nuevos desafíos se centran en el desarrollo de cascadas enzimáticas in vitro y el cultivo celular.
Es decir, la secreción de enzimas en el páncreas es esencial para la digestión de proteínas, lípidos y carbohidratos. Entre las enzimas proteolíticas encontramos la tripsina, la quimotripsina y la carboxipolipeptidasa; la tripsina, junto con la quimotripsina, degradan proteínas completas o ya parcialmente digeridas a péptidos de diversos tamaños, por otra parte la carboxipolipeptidasa separa algunos péptidos en sus componentes aminoácidos, completando así la digestión de gran parte de las proteínas. La enzima que actúa en la digestión de los carbohidratos es la amilasa pancreática, que hidroliza los almidones, el glucógeno y la mayor parte de los carbohidratos restantes (excepto la celulosa) hasta formar disacáridos y algunos trisacáridos. Las que participan en la digestión de las grasas son la lipasa pancreática, capaz de hidrolizar todas las grasas neutras hasta ácidos grasos y monoglicéridos, el colesterol esterasa, que hidroliza los ésteres de colesterol, y la fosfolipasa, que separa los ácidos grasos de los lípidos.
No obstante, para su protección es importante que las enzimas sean producidas en forma inactiva y que se activen únicamente después de ser secretada en la luz intestinal. La tripsina es la enzima más abundante y se sintetiza en forma de tripsinógeno inactivo. Las células acinares sintetizan además el factor inhibidor de la tripsina, proteína que se secreta simultáneamente a la tripsina. Cuando el mecanismo de control falla y las enzimas digestivas se activan dentro del órgano se produce la pancreatitis aguda, trastorno en el que se activan las enzimas proteolíticas y el páncreas es digerido por sus propias enzimas; las consecuencias a menudo son mortales.
El páncreas es una glándula cuya estructura interna es similar a la de las glándulas salivales, secreta insulina (en los islotes de Langerhans) y glucagón (secreción endocrina); también produce una secreción exócrina acuosa cuyo componente fundamental es el bicarbonato y que tiene como función neutralizar la acidez del contenido duodenal procedente del estómago, previniendo de esta forma el daño a la mucosa duodenal (la cual tiene actividad enzimática que actúa en la digestión de todos los componentes de los alimentos) y estableciendo el rango de pH óptimo para la acción de las enzimas pancreáticas y otras de naturaleza proteica. A diferencia de las enzimas secretadas por las glándulas salivales y el estómago, las enzimas pancreáticas son esenciales para una digestión normal y la absorción de los nutrimentos. (ver recuadro en la página opuesta)
Regulación de la secreción pancreática
Existen tres estímulos básicos que regulan la secreción pancreática: 1) la acetilcolina, que es liberada por las terminaciones nerviosas parasimpáticas y otros nervios colinérgicos del sistema nervioso autónomo; 2) la colecistocinina, secretada por la mucosa del duodeno y las primeras porciones del yeyuno cuando penetran los alimentos; y 3) la secretina, segregada por la misma mucosa duodenal y yeyunal cuando los alimentos muy ácidos llegan al intestino. Las dos primeras sustancias favorecen la producción de grandes cantidades de enzimas digestivas con pocas cantidades de líquido asociado, aunque la secretina estimula fundamentalmente la secreción de grandes cantidades de solución de bicarbonato sódico por el epitelio de los conductos y apenas actúa sobre la secreción enzimática.
La secreción de insulina
La regulación de la secreción de insulina está controlada principalmente por una relación de retroalimentación con el aporte de nutrimentos. Cuando el aporte de éstos es abundante se segrega insulina como una respuesta a ello, promoviendo su utilización de manera que se conserven los endógenos. La molécula reguladora fundamental es la glucosa y mantienen una glucemia normal de 70 a 110 mg/dl); cuando las concentraciones plasmáticas son de 50 mg/dl no se segrega nada de insulina, mientras que a 250 mg/dl la degranulación es máxima.
Después de una comida rica en carbohidratos se provoca una rápida secreción de insulina, lo cual causa captación, utilización y almacenamiento de glucosa en casi todos los tejidos del cuerpo, particularmente en el hígado y los músculos. En condiciones de reposo, los músculos no dependen de la glucosa para obtener energía, sino de los ácidos grasos. Sin embargo existen dos situaciones en las cuales el músculo utiliza grandes cantidades de glucosa. Una de ellas es el ejercicio moderado o intenso, cuando las fibras musculares se hacen naturalmente permeables a la glucosa incluso en ausencia de insulina; la segunda se presenta a las pocas horas de una gran ingesta de carbohidratos, cuando la concentración de insulina es suficientemente suficientemente alta para producir un rápido ingreso de glucosa al miocito. Si el músculo no se está ejercitando y se encuentra bajo la acción de la insulina, se produce el almacenamiento de glucosa como glucógeno, que es especialmente útil para períodos cortos de gran consumo de energía. En síntesis, podemos decir que los efectos de la insulina en el músculo son la captación de glucosa en altas concentraciones y su almacenamiento como glucógeno.
El mismo efecto tiene a nivel hepático y comprende varias etapas simultáneas: la insulina inactiva la fosforilasa hepática (la principal enzima que degrada glucógeno a glucosa) facilita la entrada de glucosa a los hepatocitos por aumento en la actividad de la glucoquinasa, y promueve la síntesis de glucógeno por inducción de glucógeno sintetasa e inhibición de la glucosa6–fosfatasa.
Una vez que se ha concluido la comida y el nivel de glucosa comienza a descender se producen varios acontecimientos: la disminución de insulina junto con el aumento de glucagón producen la activación de la fosforilasa hepática y de la glucosa6–fosfatasa, y la inhibición de glucógeno sintetasa. Por lo tanto, el hígado capta la glucosa cuando se encuentra en grandes cantidades en la sangre por efecto de la insulina y la devuelve cuando las concentraciones son muy bajas. Habitualmente 60% de la glucosa se almacena en este órgano como glucógeno, constituyendo el principal reservorio de dicho carbohidrato en el organismo.
Además de que la principal función de la insulina es regular la glucemia, también estimula el almacenamiento de las grasas (acción lipogénica) facilitando su transferencia a los adipositos. Asimismo la insulina promueve el anabolismo proteico inhibiendo el catabolismo, la regulación plasmática de cationes y aniones (K+, fosfato, Mg++) y promueve el crecimiento por su efecto anabólico a nivel proteico y su acción en forma sinérgica con la hormona de crecimiento (recuadro 1).
Generación, regeneración y fibrosis
El estudio de la histología del páncreas ha cobrado un gran interés partiendo de la búsqueda de estrategias terapéuticas para las enfermedades pancreáticas, tales como la diabetes mellitus tipo 1 y 2, las pancreatitis aguda y crónica, y el cáncer de páncreas, produciendose avances en el conocimiento de dicho órgano y su capacidad de regeneración, así como de la posibilidad de interconversión del tejido pancreático.
Mucho se ha escrito e investigado sobre los diferentes mecanismos que limitan el crecimiento y la regeneración celular en humanos y mamíferos, no obstante en los últimos decenios, gracias a los avances en la genómica, la clonación y la nanotecnología, han aparecido nuevas evidencias que demuestran la posibilidad de regeneración, generación y conversión celular.
En lo que respecta a los estudios de las enfermedades pancreáticas, se han producido descubrimientos que demuestran la posibilidad de regeneración y generación de nuevas células, no sólo a partir de las células madres sino también de la conversión de las células del mismo tejido pancreático en nuevas líneas celulares. Estos hallazgos posibilitan la instauración de nuevas estrategias terapéuticas en la solución de problemas de salud relacionados con las enfermedades del páncreas que permitan una mejoría en la calidad de vida de las personas que las padecen e incluso se pronostica una posibilidad real de curación de las mismas a partir del mayor conocimiento de su fisiopatología.
La observación de la matriz extracelular y el estudio de sus propiedades ha permitido conocer desde el punto de vista histológico el grado de compromiso de esta estructura en las diferentes enfermedades pancreáticas. Se ha estudiado la posibilidad de que el páncreas pueda producir nuevas células beta, esto se ha descrito en modelos experimentales en animales y en niños portadores de diabetes mellitus tipo 1, lo que ha demostrado el gran poder de plasticidad de este órgano.
En el estudio de la pancreatitis se le ha encontrado un papel determinante a las células madre mesenquimales, pues poseen efectos inmunomoduladores que disminuyen la inflamación al reducir el daño y los niveles de citocinas, el mecanismo de la inflamación, el daño tisular y la fibrosis progresiva que están involucrados en la fisiopatología de la pancreatitis crónica, el cáncer de páncreas y la progresión de la enfermedad pancreática. Los eventos que acompañan este fenómeno y que tienen lugar en la matriz extracelular involucran la participación de las células pancreáticas esteladas, que son las células que con mayor frecuencia se encuentran en la matriz extracelular en el individuo sano —normalmente en los espacios perivasculares en estado inactivo— y poseen inclusiones lipídicas en su interior que, al ser activadas por los factores liberados durante la inflamación, daño tisular o activación enzimática no controlada, se convierten en fibroblastos que en los eventos subsiguientes a la inflamación desempeñan un papel protagónico en el depósito de colágeno.
En los pacientes pancreáticos, la presencia de factores de riesgo como el alcohol, el estrés oxidativo y la liberación de metabolitos intermediarios de los procesos oxidativos pueden determinar la conversión de las células esteladas inactivas en células activadas; normalmente estas células se encuentran en los espacios perivasculares, son miofibroblastos que pueden migrar hacia las zonas lesionadas o inflamadas, y participan en la reparación tisular. Una vez en la zona inflamada liberan proteínas y comienzan a secretar colágeno y fibronectina, por lo que contribuyen al depósito de estas sustancias y propician el ciclo de necrosisfibrosis que caracteriza a la pancreatitis crónica. Ahora bien, estas células son activadas por la liberación de factores profibrogenéticos como son las citocinas (tgf, tnf, il6 ilI) y otros factores liberados durante la inflamación que estimulan su conversión en células activas con capacidad migratoria.
Estos eventos están muy bien sustentados. Whitcomb y sus colaboradores han logrado establecer un protocolo que concilia las diferentes teorías que hasta la fecha se han enunciado sobre la fisiopatología de la pancreatitis crónica y los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la misma, proponiendo un camino común para las diferentes pancreatitis, que inicia con la presencia de los factores de riesgo o lesivos que estimulan las células acinares. En una primera etapa (digamos en el primer evento pancreático) no ocurre fibrosis, ya que no están presentes los factores profibróticos; después, la activación de la enzima tripsina bajo condiciones no controladas, su activación intrapancreática y el ciclo de retroalimentación positiva que conlleva a la activación de más tripsina, desencadena el evento centinela o primer episodio de pancreatitis. En el primer estadio de la inflamación se liberan los factores proinflamatorios habituales (polimorfonucleares neutrófilos, macrófagos, linfocitos) y citocinas; en etapas más avanzadas de la inflamación se produce un infiltrado celular antinflamatorio. Dichos autores consideran la aparición de las células esteladas como un evento de la fase tardía de la pancreatitis aguda, ya que al ser atraídas hacia la zona lesionada establecen las bases para el desarrollo de la fibrosis pancreática. Si se mantienen los factores de riesgo como el alcohol y el estrés oxidativo puede ocurrir otra crisis pancreática y al estar ya presentes las células esteladas se comienza a depositar colágeno y fibronectina, ocasionando fibrosis periacinar y facilitando la ocurrencia de otros eventos de pancreatitis. Si los factores de riesgo son removidos entonces es posible que el páncreas pueda retornar a su estado normal.
Los eventos que se suscitan durante la reparación tisular son fisiológicos y ocurren con el objetivo de sanar, cicatrizar o reemplazar el tejido dañado, lo que por supuesto deja una huella en la zona reparada. Según el grado de extensión de esa huella o cicatriz, dependerá también la magnitud del tejido reemplazado por fibrosis, ya que el depósito de sustancias como el colágeno, la fibronectina y la invasión del tejido por fibroblastos puede ocasionar la pérdida de una parte de la función del tejido en cuestión al ser reemplazado por tejido conectivo.
En los últimos años, muchas investigaciones encaminadas a esclarecer las causas de la enfermedad pancreática han podido precisar que, antes de que comience el proceso fibrótico, el daño tisular desencadena la pérdida de sangre, lo cual induce un proceso de coagulación y una respuesta hemostática. La formación del coágulo conlleva a la invasión posterior del mismo por fibroblastos o, en otros casos, sólo el daño mismo desencadena la liberación de citocinas (tgfB1, ILI, IL6,TNF, PDGF); dichas sustancias inducen la fibrosis y la fibrogénesis, en especial la TGFB1 que es un factor soluble y se liga a la matriz extracelular en condiciones de enfermedad. En el caso de las enfermedades pancreáticas en humanos, se considera que se establece una conexión entre la pancreatitis aguda y la crónica perpetuando el ciclo de necrosisfibrosis. Existen diferentes teorías en cuanto al origen preciso de los fibroblastos en este proceso, ya que los mismos poseen características especiales como la presencia de filamentos de actina similar a los del músculo liso y la capacidad de secretar colágeno y contraerse.
Perspectivas
En el hallazgo de los factores profibróticos aquí mencionados, mucho es lo que se ha avanzado a partir del estudio de los componentes celulares involucrados directamente en la enfermedad pancreática, lo que también ha conllevado a la aparición de drogas o medicamentos antifibróticos. Queda aún un gran tramo por avanzar en el estudio de las enzimas que se adhieren a la matriz celular, en los estudios in vitro sobre los mecanismos de fibrosis y formación de tejido conectivo, así como en los diferentes mecanismos involucrados en la biosíntesis de colágeno.
La aparición del sistema ScarinaJar, el cual se basa en la tecnología de avanzada de cultivos de células utilizando la replicación de macromoléculas in vitro y garantizando la producción de la cascada biosintética en la formación de colágeno —uno de los puntos álgidos en la creación de las drogas antifibróticas—, abre un nuevo camino en la elaboración de medicamentos eficaces en el tratamiento de las enfermedades del páncreas y otros tipos de fibrosis.
Los procesos patológicos que afectan el páncreas continúan siendo una causa frecuente de muerte en todo el mundo y los pacientes aquejados experimentan una degradación en su calidad de vida. El estudio de la morfofisiología y la respuesta ante la agresión a esta estructura es campo para nuevas hipótesis con el objetivo de lograr la cura de muchas de las patologías que la afectan, así como mejorar la calidad de vida de las personas que las padecen. Los nuevos avances en el campo de las células madre y el desarrollo tecnológico de la biología molecular generan nuevas expectativas en el camino hacia la cura de estas enfermedades.
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| Silvia López Miranda Facultad General Calixto García, Universidad Médica de La Habana, Cuba. Es especialista de primer grado en Medicina General Integral, especialista en primer grado en Fisiología Médica y profesora asistente de Fisiología Médica en la Facultad "General Calixto García" de la Universidad Médica de la Haban, Cuba. |
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